Hvert sæt af grundstoffer i de vertikale kolonner i Det Periodiske System kaldes for en Gruppe og repræsenterer en familie af grundstoffer der har lignende fysiske og kemiske egenskaber. Gruppe IA (1) kaldes Alkaliske metaller. Gruppe IIA (2) kaldes Alkaliske jordmetaller. Gruppe VIA (16) kaldes for Oxygen-familien. Gruppe VIIA (17) kaldes for Halogenerne. På den venstre side af Det Periodiske System er Gruppe IA (1) grundstofferne (med undtagelse af hydrogen), som er bløde metaller der undergår lignende kemiske reaktioner. Grundstofferne i Gruppe IIA (2) danner lignende forbindelser og er meget hårdere end deres naboer i Gruppe IA (1).

Som beskrevet i det tidligere afsnit, er der nogle undtagelser til generaliseringen omkring kemiske egenskaber og Det Periodiske System. Den mest præcise observation er, at alle grundstoffer inden for en bestemt gruppe, har lignende fysiske og kemiske egenskaber.

Denne observation er mest præcis i de yderste sider af Det Periodiske System. Alle grundstoffer i Gruppe 0 (18) er ikke-reaktive gasser og alle grundstoffer i Gruppe VIIA (17) har lignende kemiske egenskaber, selvom der er en gradvis ændring i de fysiske egenskaber. For eksempel, er Fluor (F) en gas og iod (I) er et fast stof ved stuetemperatur, selvom de er en del af den samme gruppe i Det Periodiske System.

Grupper med en B betegnelse (IB til VIIB (3 – 12)) bliver kaldet for overgangsmetaller. I denne del af Det Periodiske System begynder forskellene at træde i karakter. Inden for hver gruppe i denne del, er alle grundstofferne metaller, men deres kemiske egenskaber kan variere. I nogle tilfælde, kan et grundstof have mere tilfælles med sine naboer, end de grundstoffer som det er i gruppe med. For eksempel, ligner Jern (Fe) mere cobalt (Co) og nikkel (Ni), end det ligner ruthenium (Ru) og osmium (Os). De fleste af disse grundstoffer har flere forskellige ladninger, og deres opløste ioner er farvede (ioner fra alle andre grundstoffer er farveløse).

Linjen der adskiller metaller fra ikke-metaller går på tværs af flere forskellige grupper. I denne del af Det Periodiske System, mister reglen om gruppeligheder, meget af dens brugbarhed. I Gruppe IVA (14), for eksempel, er kul (C) et ikke-metal, silicium (Si) og germanium (Ge) er halv-metaller og tin (Sn) og bly (Pb) er metaller.

Kemisk reaktivitet kan også afgøres ud fra grundstoffets placering i Det Periodiske System. De mest reaktive metaller, er medlemmerne af alkaligruppen, for eksempel cæsium (Cs) og francium (Fr). De mest reaktive ikke-metaller er dem der er medlem af halogenerne, for eksempel fluor (F) og chlor (Cl). Ædelgasserne i Gruppe 0 (VIIA/18) er inaktive. Reaktiviteten af metallerne falder, jo længere man bevæger sig mod højre i Det Periodiske System. Reaktiviteten af ikke-metallerne, falder som man bevæger sig mod venstre i Det Periodiske System.